Các dân tộc người bản địa đã sinh sống tại Nebraska hàng nghìn năm trước khi người châu Âu đến khai phá vùng đất này. Họ bao gồm các dân tộc Omaha, Missouria, Ponca, Pawnee, Otoe và nhiều nhánh của tộc người Lakota. Một trong số các dân tộc đó di cư từ các vùng ở phía đông bang Nebraska ngày nay.

Sau khi người châu Âu bắt đầu tiến hành thám hiểm, trao đổi thương mại và thành lập các khu định cư tại châu Mỹ, người Pháp và Tây Ban Nha đều có kế hoạch muốn kiểm soát vùng đất này. Trong những năm 1690, người Tây Ban Nha thiết lập các mối quan hệ về thương mại với dân tộc Apache vốn kiểm soát phần phía tây Nebraska. Đến năm 1703, đến lượt người Pháp cũng thường xuyên buôn bán với các tộc người bản địa ở phần lưu vực sông Missouri của bang này, thậm chí ký được một số hiệp ước với họ vào năm 1719. Khi chiến tranh nổ ra giữa hai nước châu Âu, Tây Ban Nha phái một binh đoàn do trung tướng Pedro de Villasur chỉ huy tiến vào Nebraska vào năm 1720. Được sự hỗ trợ từ phía Pháp, hai bộ tộc Pawnee và Otoe đã đánh bại và thảm sát binh đoàn của Tây Ban Nha.[2][3][4]

Chiến tranh Bảy năm (1756-1763) nổ ra và buộc Pháp phải nhường vùng Lãnh thổ Louisiana, trong đó bao gồm cả vùng đất Nebraska ngày nay cho Tây Ban Nha vào năm 1762. Sự rút đi của Pháp dẫn đến việc Anh và Tây Ban Nha cùng tranh giành ảnh hưởng tại vùng lưu vực sông Mississippi. Cả hai nước cùng cử ra các phái đoàn để tiếp xúc và buôn bán với người bản địa.[2][5][6]

Đến năm 1800, nước Pháp dưới thời Napoléon Bonaparte giành lại quyền kiểm soát Lãnh thổ Louisiana. Tuy nhiên Hoa Kỳ đã mua lại vùng đất này từ Pháp vào năm 1803 với giá 15 triệu USD đương thời, khiến diện tích lãnh thổ Hoa Kỳ được mở rộng gấp đôi. Ngày 30 tháng 5 năm 1854, chính phủ Hoa Kỳ thành lập Lãnh thổ Nebraska,[7] lúc đó bao trùm các phần đất mà ngày nay thuộc các tiểu bang Nebraska, Wyoming, Nam Dakota, Bắc Dakota, Colorado, và Montana.[8] Thủ phủ của lãnh thổ đặt tại thành phố Omaha.

Trong thập niên 1860, chính phủ Mỹ buộc người bản địa vào các khu định cư rồi lấy đất của họ cho người Mỹ gốc châu Âu canh tác. Hàng ngàn người da trắng tràn vào Nebraska để được nhận đất canh tác với giá rất thấp (hoặc miễn phí) khiến dân số vùng đất này tăng nhanh và đủ điều kiện gia nhập liên bang.[9] Ngày 1 tháng 3 năm 1867, Nebraska chính thức trở thành tiểu bang thứ 37 của Hoa Kỳ. Thủ phủ của bang được dời về thành phố Lancaster, sau đổi tên là Lincoln để tưởng nhớ vị tổng thống Hoa Kỳ vừa mới bị ám sát không lâu Abraham Lincoln.

Cuối thế kỉ 19, dân số Nebraska tiếp tục tăng nhanh nhờ đất đai màu mỡ, thời tiết thuận lợi cùng những tiến bộ về khoa học kỹ thuật trong ngành nông nghiệp. Vùng đồng cỏ rộng lớn của Nebraska đặc biệt phù hợp với việc chăn nuôi gia súc, dẫn đến sự phát triển của ngành công nghiệp chế biến thịt. Làn sóng di cư của người Mỹ gốc Phi khỏi miền Nam Hoa Kỳ đến những khu vực khác của đất nước cũng bổ sung thêm dân cư cho Nebraska.

Từ thập niên 1960 về sau, người Mỹ bản địa ở Nebraska tham gia ngày càng tích cực vào các hoạt động chính trị và đấu tranh cho quyền lợi của họ, cũng như xây dựng trường lớp nhằm bảo tồn bản sắc văn hóa.